Преподавательскую карьеру начал на историческом факультете Гарвардского университета (1973-1975), продолжил в Гамильтонському университете в Нью-Йорке (1976-1981) и в Йоркском университете (Канада, с 1982 г. профессор истории и политологии), где преподает до сих пор.
В 1975 г. с помощью Украинской свободной академии наук (УВАН) опубликовал труд "Письма Ивана Мазепы". В издательстве Колумбийского университета в 1981 г. опубликовал монографию "Мазепинцы: украинский сепаратизм XVIII века". В 1985 г. вышла из печати монография "Проблема господства в Восточной Европе: местная знать и иностранный абсолютизм. 1500-1715 ".
В 1996 Орест Субтельный был избран иностранным членом НАН Украины, 22 декабря 2006 г. присвоено звание Почетного доктора Дипломатической академии Украины при МИД Украины.
Наибольшего признания Оресту Субтельному принесла работа "Украина: История", впервые опубликованная в 1988 г. издательством Торонтского университета. Она была признана одной из наиболее влиятельных и важных книг, опубликованные Университетом Торонто за 100 лет его существования. На украинском языке книга была опубликована в 1991 г., она выдержала неоднократное переиздание. Переведена полностью или частями на других языках: немецком, русском, китайском, болгарском и словацком.
