Викладацьку кар’єру розпочав на історичному факультеті Гарвардського університету (1973—1975), продовжив у Гамільтонському університеті в Нью-Йорку (1976—1981) й у Йоркському університеті (Канада, з 1982 р. професор історії та політології), де викладає досі.
У 1975 р. за допомогою Української вільної академії наук (УВАН) опублікував працю "Листи Івана Мазепи". У видавництві Колумбійського університету у 1981 р. надрукував монографію "Мазепинці: український сепаратизм XVIII ст.". У 1985 р. вийшла друком монографія "Проблема панування у Східній Європі: місцева знать та іноземний абсолютизм. 1500—1715".
У 1996 р. Ореста Субтельного було обрано закордонним членом НАН України, 22 грудня 2006 р. присвоєно звання Почесного доктора Дипломатичної академії України при МЗС України.
Найбільшого визнання Оресту Субтельному принесла праця "Україна: Історія", вперше опублікована у 1988 р. видавництвом Торонтського університету. Її було визнано однією з найбільш впливових і важливих книжок, що були опубліковані Університетом Торонто за 100 років його існування. Українською мовою книгу було опубліковано 1991 р., вона витримала кількаразове перевидання. Перекладена повністю або частинами іншими мовами: німецькою, російською, китайською, болгарською та словацькою.
